Efek Kontrol Denyut Jantung dengan Esmolol terhadap Keluaran Klinis dan Hemodinamik Pasien dengan Syok Septik

Kelebihan beta bloker adalah dapat mengontrol denyut jantung dan melemahkan efek merugikan dari stimulasi reseptor beta adrenergik pada septik syok. Namun, beta bloker tidak dipergunakan pada kondisi ini dan akan memperburuk dekompensasi kardiovaskuler melalui efek hipotensi dan inotropik negatif.

Tujuan penelitian ini adalah untuk meneliti efek beta bloker kerja cepat esmolol pada pasien syok septik. Desain, setting, dan pasien label terbuka, penelitian acak fase 2, dilakukan di ICU rumah sakit universitas antara November 2010 dan Juli 2012, melibatkan pasien dengan syok septik dengan denyut jantung 95x/menit atau lebih tinggi yan memerlukan dosis tinggi norepinefrin untuk memelihara tekanan arteri rata-rata 65 mmHg atau lebih.

MetodeIntervensi yang dilakukan adalah mengacak 77 orang pasien untuk menerima infus kontinyu esmolol titrasi untuk memelihara denyut jantung antara 80/menit dan 94/menit saat di ICU dan 77 pasien dengan terapi standar.

Keluaran primer adalah pengurangan denyut jantung di bawah ambang 95/menit dan memelihara denyut jantung antara 80/menit dan 94/menit dengan terapi esmolol lebih dari periode 96 jam. Keluaran sekunder termasuk pengukuran fungsi organ dan hemodinamik, dosis norepinefrin pada 24, 48, 72, dan 96 jam, dan efek samping dan kematian terjadi dalam 28 hari setelah pengacakan.

Pendahuluan
Syok septik dihubungkan dengan aliran simpatik yang berlebihan, kadar katekolamin plasma yang tinggi, depresi miokard, hiporeaktivitas vaskuler dan disfungsi otonomik.

Pasien biasanya memiliki resistensi perifer yang rendah, sirkulasi curah jantung tinggi dengan takikardia dan hipotensi arterial yang berrespon buruk atau bahkan tidak berrespon terahadap vasopressor katekolamin eksogen. Meskipun norepinefrin adalah terapi saat ini yang direkomendasikan untuk hipotensi berhubungan dengan sepsis, stress adrenergik berlebihan memiliki banyak efek samping termasuk kerusakan miokard langsung (contoh, Takatsubo [stress] kardiomiopati dan takiaritmia), resistensi insulin, trombogenisitas, imunosupresi, dan pertumbuhan bakteri meningkat.

Kadar katekolamin plasma tinggi, luas dan durasi terapi katekolamin, dan takikardia seluruhnya independen dihubungkan dengan keluaran yang buruk pada pasien yang sakit kritis. Stres simpatik tinggi juga berdampak pada depresi miokard diinduksi sepsis.

Pasien dengan sepsis sering takikardia bahkan setelah eksklusi penyebab umum seperti hipovolemia, anemia, agitasi, dan efek obat. Penghambatan adrenergik beta memungkinkan untuk mengontrol denyut jantung dan membatasi efek samping berhubungan dengan stimulasi berlebih simpatik.

Pada model hewan yang sepsis, beta bloker tampak bermanfaat, khususnya bila diberikan sebelum terapi. Meskipun kontrol denyut jantung cenderung memperbaiki kinerja jantung, bahwa terapi penghambat beta pada syok septik manusia mengarah kepada dekompensasi kardiovaskuler perlu dipertimbangkan. Profil keamanan yang baik telah dilaporkan pada syok septik yang telah diberikan metoprolol oral untuk mendapatkan denyut jantung kurang dari 95/menit,

Namun, terapi beta bloker intravena belum secara formal diteliti. Peneliti berhipotensis bahwa pemberian titrasi beta bloker intravena untuk mengontrol denyut jantung pada syok septik merupakan pendekatan efektif untuk meningkatkan fungsi miokard dan meningkatkan keluaran tanpa meningkatkan komplikasi. Penelitian ini bertujuan untuk menentukan apakah beta-1 bloker intravena jangka pendek, esmolol, dapat mengurangi denyut jantung agar lebih rendah daripada ambang sebelumnya dan efek yang diukur terhadap hemodinamik sistemik, fungsi organ, efek samping , kematian 28 hari.

Pasien
Setelah disetujui oleh komite etik institusi, peneliti melakukan penelitian di Intensive Care Unit (ICU) Rumah Sakit “La Sapienza” Universitas Roma, setelah mendapatkan informed consent dari pasien. Waktu penelitian antara November 2010 dan Juli 2012. Kriteria inklusi adalah adanya syok septik yang membutuhkan norepinefrin untuk menjaga mean arterial pressure (MAP) 65 mmHg atau lebih tinggi meskipun resusitasi volume memadai (tekanan oklusi arteri pulmoner ≥ 12 mmHg dan tekanan vena sentral ≥ 8 mmHg), dan denyut jantung 95/menit atau lebih tinggi.

Kriteria ekslusi adalah umur kurang dari 18 tahun, terapi beta bloker sebelum pengacakan, disfungsi jantung signifikan (contoh, indeks jantung ≤ 2,2 L/menit/m2 dengan adanya tekanan oklusi arteri pulmoner >18 mmHg), penyakit katup jantung signifikan, dan kehamilan. Seluruh pasien diberikan sedasi sufentanil dan propofol dan menerima ventilasi mekanik menggunakan mode terkontrol volume dengan target volume tidal 6 mL/kg atau kurang dari berat badan prediksi.

Hemodinamik, Transport Oksigen Global, dan Keseimbangan Asam Basa
Monitoring hemodinamik sistemik termasuk kateterisasi arteri pulmoner (kateter 7,5 F Edward Lifesiences) dan kateter arteri radial. MAP, vena sentral, arteri pulmoner rata-rata, dan tekanan oklusi diukur pada akhir ekspirasi. Peneliti mengukur indeks jantung mengunakan teknik termodilusi (Vigilance II, Edwards Lifesciences). Peneliti mengambil sampel darah campuran vena arteri secara intermiten untuk analisis gas darah guna menentukan tekanan oksigen dan saturasi, tekanan karbon dioksida, pH, bikarbonat standar, dan kelebihan basa.

Kerja memompa ventrikel kiri dan kanan, penghantaran oksigen, konsumsi oksigen diindeks terhadap body surface area, dan rasio ekstraksi oksigen dihitung menggunakan rumus standar. Peneliti menganalisis sampel darah arteri untuk laktat, hematologi standar, biokimia, fungsi ginjal dan hati, tes profil koagulasi, amylase, lipase, antitrombin, troponin jantung 1, kreatinin kinase isoenzim (CKMB), dan CRP.

Desain penelitian
Peneliti mendesain penelitian ini sebagai satu senter, label terbuka, percobaan fase 2 diacak 2 kelompok. Keluaran primer adalah menentukan apakah esmolol dapat mengurangi denyut jantung lebih rendah daripada ambang 95/menit dan menjaga denyut jantung antara 80/menit dan 94/menit selama pasien berada di ICU. Keluaran sekunder termasuk efek esmolol pada kebutuhan norepinefrin, kardiorespirasi dan indeks oksigenasi, keamanan (termasuk penanda fungsi organ dan jejas dan terapi darurat dengan obat lain), dan kelangsungan hidup 28 hari.

Setelah 24 jam optimisasi hemodinamik ditujukan untuk mempertahankan kecukupan volume darah sirkulasi (ditentukan oleh tekanan oklusi arteri pulmoner ≥ 12 mmHg dan tekanan vena sentral ≥ 8 mmHg), saturasi darah campuran vena arteri lebih tinggi dari 65% dan MAP 65 mmHg atau lebih tinggi, peneliti melibatkan pasien jika mereka masih memerlukan norepinefrin dan denyut jantung mereka persisten 95/menit atau lebih tinggi. Pasien diacak melalui nomor yang diacak dengan berbasis computer untuk menerima manajemen konvensional dengan atau tanpa infus esmolol kontinyu dititrasi untuk menjaga denyut jantung antara 80/menit dan 94/menit. Infus esmolol dimulai pada 25 mg/jam dan semakin meningkat 50 mg/jam interval 20 menit, atau lebih lambat sesuai kebijaksanaan peneliti. Peneliti melanjutkan infus esmolol untuk memelihara ambang denyut jantung sampai keluar ICU atau kematian dengan batas dosis atas 2000 mg /jam.

Diagram alur
Selama 96 jam pertama periode intervensi, peneliti memberikan fluid challenge, untuk memelihara tekanan pengisian. Peneliti mentransfusi 1 kantung sel darah merah saat konsentrasi hemoglobin turun kurang dari 7 g/dL, atau jika pasien memperlihatkan tanda klinis suplai oksigen sistemik kurang. Peneliti mentitrasi hidrokortison (300 mg/hari) sebagai infus kontinyu. Jika saturasi oksigen vena campuran menurun kurang dari 65% meskipun oksigen arterial cukup (≥95%) dan konsentrasi hemoglobin 8 g/dL atau lebih tinggi, konsentrasi laktat arterial meningkat, atau keduanya, peneliti memberikan penguat sentisisasi kalsium nonadrenergik levosimendan untuk meningkatkan penghantaran oksigen sistemik pada dosis 0,2 mikrogram/kg/menit (tanpa dosis loading bolus) selama 24 jam. Peneliti merekam seluruh pengukuran hemodinamik, variabel laboratorium, pengacakan darah. Peneliti juga merekam efek samping termasuk kematian karena berbagai sebab terjadi dalam 28 hari setelah pengacakan.

Perhitungan Ukuran Sampel
Untuk mendeteksi 20% perubahan denyut jantung (estimated standar deviasi 40%) dengan kekuatan 60% dan tingkat kesalahan tipe I 0,05, dengan menggunakan t test 2 sisi, peneliti menghitung bahwa dibutuhkan 64 pasien per kelompok. Karena distribusi data tidak diketahui dan data dianalisis dengan analisis nonparametrik, peneliti mengasumsikan skenario kasus terburuk dengan efisiensi relatif asimtotik minimal sebesar 0,864 untuk tes Wilcoxon-Mann-Whitney, menghasilkan ukuran sampel minimal yang dibutuhkan 75 pasien per kelompok.

Analisis statistik
Peneliti menggunakan SPSS versi 20 untuk analisis statistik. Data kontinyu dirangkum dengan median (jangkauan interkuartil [IQR]. Peneliti melakukan seluruh analisis berdasarkan prinsip intention-to-treat. Peneliti membandingkan data demografi dan data dasar menggunakan Wilcoxon-Mann-Whitney atau x2 test. Untuk mencegah perbandingan multipel, peneliti menghitung area dibawah kurva (AUC) relatif terhadap nilai baseline untuk variabel kontinyu dengan pengukuran berulang. Peneliti kemudian membandingkan AUC antara 2 kelompok terapi dengan tes Wilcoxon-Mann-Whitney.

Kematian 28 hari dari 2 kelompok dibandingkan dengan test x2. Sebagai tambahan, peneliti membandingkan kelansungan hidup keseluruhan 28 hari dengan test log-rank dan dengan menyesuaikan model regresi Cox multivariabel. Peneliti membangun model ini dengan menggunakan stepwise forward inclusion berdasarkan likehood ratio nilai P untuk pembagian kelompok penelitian, jenis kelamin, infeksi Klebsiella atau Acinetobacter resisten berbagai obat, dan infus levosimendan dianggap sebagai kofaktor, dan umur, indeks massa tubuh (IMT, dihitung dengan berat dalam kilogram dibagi tinggi dalam meter kuadrat). Simplified Acute Physiology Score (SAPS) II, nilai baseline dosis norepinefrin, konsentrasi laktat arterial, dan hitung platelet telah dianggap kovariabel.

Plot kelangsungan hidup untuk keluaran time-to-event dibuat karena rekomendasi dari Pocock et al. Peneliti memperkirakan risiko kematian dari skor SAPS II. Hal ini biasanya dihitung menggunakan nilai ekstrim yang diambil lebih dari 24 jam pertama setelah masuk ICU, peneliti mengunakan nilai pada saat awal penelitian, dimana waktu stabilisasi pasien biasanya menghasilkan skor SAPS II yang lebih rendah sehingga risiko kematian menjadi terkesan lebih rendah (underestimate). Pasien yang memerlukan norepinefrin dosis tinggi memiliki mortalitas yang tinggi, Keluaran primer adalah tes konfirmasi pada tingkat signifikansi 2 sisi sebesar α = 0,05.

Hasil
Setelah optimisasi hemodinamik, peneliti mengskrining 336 pasien dengan 176 diekslusi karena nilai denyut jantung kurang dari 95/menit (n=166) atau terapi penghambat beta sebelumnya (n=10). Pada enam pasien lain, peneliti tidak dapat memperoleh informed consent. Sehingga, total 154 pasien dilibatkan dan diacak menjadi 2 kelompok penelitian dalam rasio 1;1. Data keluaran primer komplit, dimana hanya 29 dari 770 data set (154 pasien x 5 titik waktu) memiliki paling sedikit variabel laboratorium hilang (contoh troponin). Untuk mengatasi data hilang ini, perhitungan AUC berdasarkan asumsi bahwa nilai yang hilang mewakili nilai rata-rata sebelum dan sesudah.

Data Demografi
Data dasar sama di antara kelompok penelitian berkaitan dengan umur, IMT, komorbiditas, skor SAPS II, fokus sepsis, spektrum patogen, dosis norepinefrin, dan input cairan 24 jam pertama. Skor SAPS II tinggi dan kebutuhan norepinefrin tinggi pada awal penelitian merupakan indikasi pasien risiko tinggi kematian.

Dosis Obat Penelitian
Median dosis esmolol adalah 100 mg per jam (IQR, 50-300). Peneliti tidak melebihi dosis maksimum yang dibolehkan yaitu 2000 mg per jam.

Variabel hemodinamik dan Terapi lain
Rentang target denyut jantung adalah 80/menit sampai 94/menit pada seluruh pasien pada kelompok esmolol, menjadi lebih rendah secara signifikan selama periode intervensi daripada yang dicapai pada kelompok kontrol. Median AUC lebih dari 96 jam pertama adalah 28/menit (IQR, 37 sampai 21) untuk kelompok esmolol versus 6/menit (14 sampai 0) untuk kelompok kontrol (P<0,001).

MAP tetap terpelihara meskipun penurunan bermakna kebutuhan norepinefrin pada kelompok esmolol dengan media AUC 0,11 mikrogram.kg.menit (IQR, 0,46 sampai 0) versus 0,01 mikrogram/kg/menit (0,2 sampai 0,44) pada kelompok kontrol (P=0,003). Stroke volume, resistensi vaskuler sistemik, dan indeks kerja ventrikel kiri meningkat pada kelompok esmolol. Meskipun pengurangan penghantaran oksigen sistemik lebih besar pada kelompok esmolol dengan median AUC 100 ml?menit/m2 (IQR, 211 sampai 38) versus 32 mL/menit/m2 (IQR, 108 sampai 21) pada kelompok kontrol (P<0,001) dan telah mengurangi konsumsi oksigen dengan median AUC 29 mL/menit/m2 (IQR 44 sampai 0) pada kelompok esmolol versus 4 ml/menit/m2 (IQR, 29 sampai 20) pada kelompok kontrol (P<0,001). Kebutuhan terapi darurat levosimendan tidak berbeda pada kedua kelompok (49,4% pasien esmolol versus 40,3% pasien kontrol; P=0,39). Kebutuhan cairan berkurang pada pasien esmolol dengan median AUC 3975 mL/24 jam (IQR, 3663 sampai 4200) versus 4425 ml/24 jam (IQR, 4038 sampai 4775) pada kelompok kontrol (P<0,001). Peneliti tidak menemukan perbedaan bermakna klinis antara kelompok terapi untuk hemodinamik pulmoner atau sistemik lain.

Median AUC lebih tinggi pada pH arteri kelompok esmolol: 0,28 unit (IQR, 0,01 sampai 0,08) versus 0,02 unit (IQR, 0,06 sampai 0,06) pada kelompok kontrol (P=0,003) dan untuk kelebihan basa, 0,8 mmol/L (1,2 sampai 3,6) untuk kelompok esmolol versus 0,5 mmol/L (IQR, 2,1 sampai 2,8) untuk kelompok kontrol (P=0,03) dimana median AUC untuk konsentrasi laktat arteri lebih rendah pada kelompok esmolol pada 0,1 mmol/L (IQR 0,6 sampai 0,3) daripada kelompok kontrol yaitu 0,1 mmol/L (IQR, 0,3 sampai 0,6; P=0,006). Tekanan gas parsial dan saturasi oksigen tidak berbeda pada kedua kelompok.

Penanda Jejas dan Fungsi Organ
Fungsi ginjal dinilai dengan rumus Modification of Diet in Renal Disease untuk memperkirakan tingkat filtrasi glomerular, lebih baik pada kelompok esmolol: media AUC 24 mL/menit/1,73 m2 (IQR, 4 sampai 37) daripada kelompok kontrol 2 ml/menit/1,73 m2 (IQR, 7 sampai 20; P<0,001). Tren memperlihatkan hasil yang sama setelah mengeksklusi pasien yang menerima terapi renal replacement dengan median AUC pada kelompok esmolol 10 mL/menit/1,73 m2 (IQR, 1 sampai 35) versus 2 mL/menit/1,73 m2 (IQR, 9 sampai 4) pada kelompok kontrol (P<0,001). Selama perawatan di ICU, persentase pasien yang membutuhkan terapi renal replacement tidak berbeda pada kedua kelompok, 40,3% pasien pada kelompok esmolol versus 41,6% pada kelompok kontrol.

Tekanan parsial oksigen arteri untuk inspirasi rasio fraksi oksigen lebih tinggi pada kelompok esmolol dengan median AUC 38 mmHg (IQR, 22 sampai 72) daripada pada kelompok kontrol 6 mmHg (IQR, 46 sampai 59; P-0,03). Tes fungsi hati tidak berbeda pada kedua kelompok, penanda jejas miokard lebih rendah pada kelompok esmolol dengan median AUC untuk troponin T pada kelompok esmolol 0,01 (IQR, 0,05 sampai 0,00) versus 0,00 (IQR, 0,01 sampai 0,02) untuk kelompok kontrol ( P=0,002) dan CKMB untuk kelompok esmolol adalah 1 (IQR, 4 sampai 0) versus kontrol 0 (IQR, 1 sampai 1) untuk kelompok kontrol (P=0,02).

Data Keluaran
Kelompok esmolol memperlihatkan tingkat kematian 28 hari 49,4% versus 80,5% pada kelompok kontrol (P<0,001). Kelangsungan hidup keseluruhan lebih tinggi pada kelompok esmolol. Analisis regresi Cox multivariabel memperlihatkan bahwa kelompok esmolol (hazard ratio [HR], 0,392; 95% interval kepercayaan, 0,261-0,590; P < 0,001) dan skor SAPS II (HR 1,033; 1,013-1,054; P<0,001) adalah satu-satunya variabel yang termasuk dalam model untuk prediksi optimal kelangsungan hidup keseluruhan.

Diskusi
Pada pasien kohor dengan syok septik dan risiko tinggi kematian, penggunaan label terbuka esmolol setelah optimisasi hemodinamik awal menghasilkan pemeliharaan denyut jantung dalam rentang target 80/menit sampai 94/menit. Dibandingkan dengan terapi standar, esmolol juga meningkatkan stroke volume, memelihara MAP, dan mengurangi kebutuhan norepinefrin tanpa meningkatkan kebutuhan inotropik atau menyebabkan efek samping pada fungsi organ. Terdapat peningkatan kelangsungan hidup 28 hari.

Takikardia meningkatkan beban kerja jantung dan konsumsi oksigen miokard. Sebagai tambahan, pemendekan waktu relaksasi diastolik dan gangguan fungsi diastolik mempengaruhi perfusi koroner, berkontribusi terhadap ambang iskemia yang lebih rendah. Aktivasi simpatik berlebihan menyebabkan efek toksik kardiomiosit diinduksi katekolamin ditandai oleh peradangan, stres oksidatif, kadar kalsium yang abnormal menyebabkan dilatasi ventrikel kiri, apical balooning, myocardial stunning, apoptosis, dan nekrosis. Bersama-sama, mekanisme ini berperan terhadap perburukan disfungsi miokardial, sepsis dan meningkatkan kematian.

Penanganan takikardia pada syok septik masih kontroversial. Waktu yang tepat untuk intervensi dan ambang denyut jantung optimal belum diketahui. Pada fase awal resusitasi syok septik, takikardia memperlihatkan mekanisme utama untuk mengkompensasi turunnya curah jantung. Pada kasus ini, pengurangan denyut jantung dapat menggelincirkan respon fisiologis adaptif ini, menyebabkan pengurangan penghantaran oksigen yang dapat mengurangi perfusi dan fungsi organ.

Resusitasi volume yang adekuat akan menyebabkan pengurangan denyut jantung, pada beberapa pasien syok septik, takikardia persisten, meskipun telah mengeksklusi sebab lain seperti nyeri dan agitasi. Takikardia pada beberapa kasus dapat mewakili ekspresi stimulasi simpatik berlebihan, sebagian karena aktivasi serat aferen perifer oleh iskemia dan peradangan pada jaringan perifer. Meskipun pengurangan denyut jantung akan mengurangi konsumsi oksigen miokardial dan akan meningkatkan fungsi diastolik dan perfusi koroner, untuk pasien dengan sepsis, kronotropik yang tidak adekuat, respon dapat berefek negatif terhadap curah jantung dan perfusi jaringan.

Mendefinisikan nilai ambang denyut jantung cukup sulit karena hal tersebut harus diindividualisasi sesuai konteks status hemodinamik pasien dan komorbiditas yang telah ada. Pada penelitian ini, peneliti membuat hipotesis bahwa rentang denyut jantung antara 80/menit sampai 94/menit adalah cukup antara meningkatkan kinerja jantung dan menjaga hemodinamik sistemik. Peneliti tidak meragukan keamanan berkaitan dengan penggunaan esmolol, hal ini tercermin dari penelitian label terbuka metoprolol oral diberikan pada pasien syok septik yang memiliki depresi miokard untuk mengontrol denyut jantung (target 65/menit sampai 95/menit) berhasil dicapai pada 97,5% pasien dalam rata-rata 12 jam (SD, 12). Esmolol memiliki keuntungan bekerja jangka pendek dengan waktu paruh kira-kira 2 menit. Titrasi yang praktis ini dapat mencapai target denyut jantung dan dapat meresolusi dengan cepat efek samping setelah obat dihentikan.

Target denyut jantung antara 80/menit sampai 94/menit dicapai dengan aman dalam 24 jam terapi. Efek norepinefrin tidak dihubungkan dengan kebutuhan yang tinggi untuk inotropik tetapi oleh peningkatan kerja ventrikel kiri. Penemuan ini memperlihatkan bahwa menurunkan denyut jantung dengan esmolol menyebabkan pengisian ventrikel yang lebih baik saat diastole, sehingga meningkatkan stroke volume dan akhirnya meningkatkan efisiensi kerja miokard dan konsumsi oksigen. Bersama dengan penurunan toksisitas diinduksi katekolamin, kinerja miokard tetap terpelihara selama syok septik kemudian memfasilitasi kelangsungan hidup.

Pemberian esmolol meningkatkan penanda perfusi jaringan dan jejas organ, dengan tidak mengurangi fungsi organ. Efek samping katekolamin dapat bermanifestasi pada waktu lebih dari lama sakit pasien, mempengaruhi organ lain selain jantung. Sebagai contoh termasuk paru-paru (edema pulmoner, hipertensi pulmoner), traktus gastrointestinal (penghambatan peristaltik, iskemia usus besar), sistem koagulasi (hiperkoagulabilitas, pembentukan trombus), sistem imun (imunomodulasi, stimulasi pertumbuhan bakteri), metabolisme (peningkatan ekspenditur energi seluler, hiperglikemia, dan toleransi glukosa terganggu, katabolisme otot, peningkatan lipolisis, dan hiperlaktatemia). Karena aksi nonkardiak dari terapi beta bloker dapat bermanfaat, peneliti memilih untuk melanjutkan terapi esmolol dengan memelihara denyut jantung selama perawatan pasien di ICU.

Kesimpulan
Pada pasien dengan septik syok, penggunaan label terbuka esmolol dapat mencapai pengurangan denyut jantung mencapai target, tanpa peningkatan efek samping dibandingkan terapi standar. Penelitian lebih lanjut efek esmolol pada keluaran klinis masih diperlukan.

Referensi:
Morelli A, et al. Effect of heart rate control with esmolol on hemodynamic and clinical outcomes in patients with septic shock (citated October 11, 2013). Available from: http://jamanetwork.com

Simpan halaman ini dalam PDF?

Post artikel ini di tempat lain? Bookmark and Share

Seluruh artikel di myhealing.wordpress.com dapat Anda perbanyak dan digunakan untuk keperluan apapun, asal tetap mencantumkan sumber URL. Silakan berikan rating untuk artikel ini.

Copyright © 2007

Leave a Reply

Fill in your details below or click an icon to log in:

WordPress.com Logo

You are commenting using your WordPress.com account. Log Out / Change )

Twitter picture

You are commenting using your Twitter account. Log Out / Change )

Facebook photo

You are commenting using your Facebook account. Log Out / Change )

Google+ photo

You are commenting using your Google+ account. Log Out / Change )

Connecting to %s

%d bloggers like this: